Proprotein-convertaza subtilizină kexină 9, molecula care crește nivelul LDL-colesterolului

Multe proteine bioactive, inclusiv hormoni polipeptidici și enzime, sunt inițial produse în organism sub formă de precursori inactivi. Transformarea unui precursor inactiv în produs activ este catalizată de către un grup special de proteaze, denumite proprotein convertaze (PC). Al nouălea membru al acestei familii, cunoscut sub numele de proprotein-convertază subtilizină kexină 9 (PCSK9) a fost descoperit la începutul anului 2003. S-a constatat că aceasta este prezentă mai ales în hepatocitele adulte, și mai puțin în celulele din intestinul subțire, rinichi și, tranzitoriu, în celulele sistemului nervos central aflate în curs de dezvoltare.

Din cauza expresiei sale bogate în hepatocite și localizării genei care o codifică pe cromozomul 1p32, într-o regiune legată de hipercolesterolemia familială, s-a putut face o legătură între PCSK9 și metabolismul lipidic. S-a constatat că, după secreția sa în plasmă de către ficat, PCSK9 se leagă de receptorul lipoproteinelor cu densitate moleculară joasă (LDL) de la suprafața hepatocitelor, prevenind astfel reciclarea acestuia și amplificând degradarea sa în endozomi/lizozomi, având ca rezultat scăderea clearance-lui LDL colesterolului.

După ce acest mecanism care stă în spatele hipercolesterolemiei a fost descoperit, a fost nevoie de 9 ani pentru a fi dezvoltate mijloace terapeutice specifice. În prezent, anticorpii monoclonali anti PCSK9, care inhibă funcția acesteia asupra receptorilor hepatici pentru LDL, și-au dovedit eficacitatea în reducerea concentrației lipoproteinelor cu densitate mică (LDL-C), la pacienții cu hipercolesterolemie familială (FH). O altă utilizare o reprezintă tratamentul pacienților la care nivelul țintă al lipidelor serice nu se atinge prin administrarea de statine sau care prezintă intoleranță la statine.

Sursa: Circulation Research 2014; 114
http://circres.ahajournals.org/content/114/6/1022.full